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何谓淡漠？所有的学术谈论一定要给所谈之物一个明确的定义，但是不同的学科对同一物却也有不同的说法。神经科指南/专家共识中所述，淡漠是指一种动机减少的状态，临床表现为目标导向行为的减少和不同程度兴趣和情感的降低，并且不是因为意识水平下降，也不是认知障碍或情绪障碍所致[1]。PD淡漠的发生率为17%～60%[2, 3]。从20年前的运动障碍专科大佬前辈（Martin）的研究中，淡漠就有cognitive、emotion和behaviour三个方面的内容表现（图1） 。后来也有不同形式的内容分类，比如6年前在Lancet Neurol上发表的一篇很好的综述，有一个相似但又不同的分类（奖励障碍综合征、抑郁、执行功能障碍和自发精神活动减少[精神空白]）[2]。中国人有更简明的描述——“精、气、神”，不完全一致；与动机更为相符的应该是“心”，良心也好，欲望之心、为善之心或作恶之心也好。用中国古话定义淡漠，大概也就是没有了“心”和“精、气、神”，简单，也不失内涵。
淡漠的心理学、哲学、和脑区心理学和哲学对于淡漠的研究显得形而上学得多，所研究的可以是“自由意志“（Free will）。几年前在PNAS上看到一篇名为《lesion network localization of free will》的文章，内容大致是研究者将引起无动性缄默和异己手综合征的病灶描绘出来，然后计算出一个“病灶脑网络”，文章印象深刻，但其实内容很简单，只是十分感叹作者说故事的能力——没记错的话，从引言就在引入“人之所以为人”的自由意志。研究的结论也值得一看，因为这些脑区也就是引起淡漠的病灶基础（前扣带回、前额叶内侧、腹侧纹状体、基底节、伏隔核、中脑腹侧被盖区）[4]。
图1无动性缄默的病灶脑网络[4]。（A）勾画的病灶；（B）病灶对应的脑连接；（C）引起无动性缄默VS.引起偏瘫的病灶-脑连接差异；（D）前扣带回感兴趣区；（E）前扣带回感兴趣区脑网络图谱以及其与A图的重叠区域。无动性缄默可以理解成严重的、完整形式的淡漠，表现为奖励障碍综合征、抑郁、执行功能障碍和严重的自发精神活动减少。心理学（和神经科学）研究中，常用一种effort-based decision making for reward，简单的、最经典的案例就是巴普洛夫的狗，当特定行为给予反复的食物奖赏后，行为就会引起“动机显现”，或者说“wanting”（想要、欲）。所以，一个经历过痛苦感情的人，在最后结局是一个高强度负面反馈的时候，也就会调整自己的成本效益决定。而所谓的“始于颜值，终于人品”，是不是也可以理解成在选择产生和结果反馈之间形成了一个良好的循环。言归正传，这个环路中的调控因子障碍可以引起淡漠，淡漠也可以表现为这个环路中各个环节的障碍，比如内在动力的丧失、成本效益决定的失衡、计划和执行功能障碍以及反馈丧失等——这与前面所说的淡漠的定义又殊途同归了。
神经科学中淡漠的相关环路和神经递质神经科学中，淡漠主要涉及两个环路：中脑腹侧被盖区-边缘系统多巴胺能环路和中脑腹侧被盖区-前额叶多巴胺能环路，主要的神经递质也就是多巴胺。这两个环路主要和动机产生相关。帕金森病虽然最初提出是黑质-纹状体多巴胺能神经元凋亡相关，但是其实是全脑广泛的多巴胺能神经递质衰竭和非多巴胺能神经递质障碍。因此，PD多巴胺缺乏引起淡漠，也是很好理解。
图2[5] ACC（anterior cingulate cortex）前扣带回；dmPFC（dorsomedial prefrontal cortex）背内侧前额叶；NAc（nucleus accumbens）伏隔核；vmPFC（ventromedial prefrontal cortex）腹内侧前额叶；VP（ventral pallidum ）腹侧苍白球；vStr（ventral striatum）腹侧纹状体；VTA（ventral tegmental area）中脑腹侧被盖区。而淡漠中的认知惰性、执行功能障碍还和基底节其他脑区（如尾状核）、背外侧前额叶皮层有关。PD淡漠的诊断和评估PD淡漠的诊断标准没有公认的，大概有3-4种诊断标准，此处仅放一个S E Starkstein老师的标准，比较简单、容易操作[6]，翻译可能有不准确处可参照原文。评估量表国际运动障碍协会推荐两个——Starkstein Apathy Scale (SAS)[7]和 Lille Apathy Rating Scale (LARS)[8]；MDS-UPDRS I中的量表仅可作为筛查，不推荐用于评估。表1 Starkstein提出的诊断标准[6]
PD淡漠公认的危险因素或者说相关因素包括高龄、认知障碍、抑郁情绪、病程长、运动障碍严重程度、冲动控制障碍、剂末现象以及减停多巴胺能药物。DBS可能加重或引起PD淡漠，但是部分患者可能是一过性的，可能与术后减药相关，所以DBS和PD淡漠之间的关系是有争议的。淡漠需要与抑郁的鉴别：二者都存在动机的缺乏，二者都可以表现没有了“精、气、神”，但后者更加强调“情绪低落”和伴有“伤心、无助感、自罪自责感、无望感、自杀情绪”等负面情绪和行为，而前者则是动机、情绪和行为的缺乏（无“心”）。淡漠可以和抑郁共病，但也有单纯淡漠而不伴有抑郁的情况。2015年Lancet Neurol诊断标准提出单纯淡漠、淡漠伴抑郁、淡漠伴认知障碍的诊断体系，也是可以参考[2]。
PD淡漠的治疗国内PD治疗指南提出PD伴淡漠的治疗缺乏证据充分的药物，DAs类药物吡贝地尔、胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明可能有用。这两个药是有小的临床研究证实的。理论上，多巴受体激动剂、左旋多巴类药物都可能改善淡漠情绪；DBS术后减药过程可能引起淡漠或淡漠加重，可以加用多巴受体激动剂、左旋多巴类药物。淡漠常有认知障碍，尤其是执行功能障碍，改善认知药也是可以加用的，但是疗效不确切。淡漠中合并的抑郁，在2015年Lancet Neurol综述中提到可以用SSRI类或SRNI类药物，但是增加脑内5-HT有加重淡漠的风险。抗抑郁药中非5-HT靶点的安非他酮可以试用，个人没有经验。个人在蛛网膜下腔出血后缄默型谵妄的患者，加用SSRI后一周缄默症状明显改善，完全变了一个人一样，个案经验仅供参考。中枢激动剂盐酸哌甲酯片可以试用，疗效不确切。运动可以显著改善PD患者的抑郁、疲劳等，是不是能改善淡漠也是值得一试的——毕竟可以产生内源多巴胺。
小调研
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参考文献：
1. Levy R. Apathy: a pathology of goal-directed behaviour: a new concept of the clinic and pathophysiology of apathy[J]. Rev Neurol (Paris). 2012,168(8-9):585-97.
2.Pagonabarraga J, Kulisevsky J, Strafella AP, Krack P. Apathy in Parkinsons disease: clinical features, neural substrates, diagnosis, and treatment[J]. Lancet Neurol. 2015,14(5):518-31.
3.Szatmari S, Illigens BM, Siepmann T, Pinter A, Takats A, Bereczki D. Neuropsychiatric symptoms in untreated Parkinsons disease[J]. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017,13:815-26.
4.Darby RR, Joutsa J, Burke MJ, Fox MD. Lesion network localization of free will[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018,115(42):10792-7.
5.Husain M, Roiser JP. Neuroscience of apathy and anhedonia: a transdiagnostic approach[J]. Nat Rev Neurosci. 2018,19(8):470-84.
6. Starkstein SE, Leentjens AF. The nosological position of apathy in clinical practice[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008,79(10):1088-92.
7. Starkstein SE, Mayberg HS, Preziosi TJ, Andrezejewski P, Leiguarda R, Robinson RG. Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in Parkinsons disease[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1992,4(2):134-9.
8. Sockeel P, Dujardin K, Devos D, Deneve C, Destee A, Defebvre L. The Lille apathy rating scale (LARS), a new instrument for detecting and quantifying apathy: validation in Parkinsons disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006,77(5):579-84.
